Нейроэндокринные опухоли тонкого и толстого кишечника

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) (в англоязычной литературе называется Neuroendocrine Tumors NETs): гетерогенная группа новообразований, возникших из клеток эндокринного эпителия эктодермы, который представлены в различных органах и тканях и объединен термином – диффузная эндокринная система.

НЭО могут возникать в любом из органов человеческого организма. Из хорошо известных опухолей к НЭО относятся – медуллярный рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, феохромоцитома, параганглиомы, опухоли гипофиза, хемодектомы, большая группа НЭО пищеварительного канала.

Средний показатель заболеваемости НЭО в мире составляет 5 на 100000 населения. По сравнению с другими злокачественными новообразованиями, темпы роста нейроэндокринных опухолей оказались быстрее, чем у всех остальных опухолей вместе взятых. По данным статистики США (по материалам SEER) за последние 30 лет заболеваемость на НЭО увеличилась в 3,75 раза [Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. 2008]. Самыми частыми органами, которые поражаются при НЭО являются подвздошная кишка (22%), прямая кишка (20%), ободочная кишка (15%), аппендикс (8%) [Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M., 2003].

В 2000 году экспертами ВОЗ была предложена классификация НЭО, которая учитывала такие фактор, как пролиферативная активность опухоли, инфильтрация окружающих тканей, сосудистая инвазия, размер опухоли, наличие метастазов. Согласно этой классификации выделяют 3 типа нейроэндокринных опухолей, которые показаны в таблице 1 [Kloppel G., Perren A., Heitz P.U., 2004, Solcia E., Kloppel G., Sobin L. et al. 2000].

В зависимости от гормональных проявлений выделяют:
- функционирующие (имеющие клинические гормональные проявления) НЭО;
- нефункционирующие (не имеющие клинических гормональных проявлений) НЭО.

Классификация нейроэндокринных опухолей в зависимости от степени пролиферации опухоли и количества митозов предложена Европейским Обществом Медицинской Онкологии (ESMO) в 2009 году и представлена в таблице 2.

В классификации Международного союза по борьбе с раком (UICC) не существует специфического TNM стадирования. Нейроэндокринная опухоль стадируется в соответствии с TNM классификацией того органа, где они возникли.

Симптомы НЭО можно разделить на ранние и поздние, а также на обусловленные секретируемыми опухолью гормонами и сдавлением ею окружающих органов. Кроме того, они напрямую зависят от локализации опухоли в желудочно-кишечном тракте.

Карциноидный синдром характерне для гастроинтестинальных НЭО, для метастатических опухолей. Обусловлен действием серотонина, а также в меньшей степени тахикининами, каликреином с простагландинами, дофамином, глюкокортикоидами, гистамином. Типичный карциноидный синдром представлен:

После получения информации о подозрении на НЭО необходимо выполнить ряд биохимических тестов на определение маркеров, свидетельствующих о нейроэндокринной природе опухоли.

С этой целью определяют хромогранин А (Cg A), синоптофизин, нейроспецифическую энолазу, а также 5-гидроксииндолуксусную кислоту – при подозрении на карциноид, гормоны (инсулин, гастрин, глюкагон и другие). Наиболее высокочувствительным маркером, играющим ключевую роль в диагностике НЭО, является хромогранин. Он может определяться как в клетках опухоли, так и в плазме крови. Cg A присутствует в повышенной концентрации в плазме крови более чем у 90% больных с гастроэнтерологическими нейроэндокринными опухолями. Уровень хромогранина более чем 10 нмоль/л (норма до 4,5 нмоль/л) указывает на нейроэндокринный характер опухоли. Его также можно использовать, как маркер для прогноза продолжительности жизни больных. При его значении более 75 нмоль/л – прогноз для жизни больного неблагоприятный.

Клинически заподозрив гастроэнтерологическую локализацию опухоли и подтвердив ее с помощью тестирования больного на плазменную концентрацию хромогранина А, на следующем этапе диагностики необходимо визуализировать и локализовать опухоль.

Для этой цели применяется ряд методов: эндоскопическое исследование, эндосонография, капсульная эндоскопия, двухбалонная энтероскопия, трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно резонансная томография (МРТ), сцинтиграфия к рецепторам сандостатина, позитронно-эмиссионная томография с метаболитами гормонов.

Тактика лечения больных с нейроэндокринными опухолями зависит от ряда факторов: стадии заболевания, размера опухоли, наличия или отсутствия метастазов, степени злокачественности опухоли (G), наличия или отсутствия гормональных синдромов.

Выделяют две большие группы больных с НЭО: больные без метастазов, больные с метастазами.

Для больных имеющих нейроэндокринную опухоль без метастатического поражения, главным методом лечения является хирургический. Объем и выбор метода оперативного лечения напрямую зависит от размера опухоли. Для НЭО желудка I и II типа по классификации ВОЗ размером менее 1 см, достаточно обследование и наблюдение в динамике 1 раз в год. Для таких же опухолей большего размера (1-2см) и при отсутствии их прорастания в собственную мышечную пластинку слизистой оболочки показано выполнение эндоскопической туморэктомии (ESD – endoscopic submucosal dissection). Если опухоль прорастает в собственную мышечную пластинку слизистой оболочки по данным эндоскопического ультразвукового исследования, то больному показана атипичная резекция желудка. При НЭО III типа любых размеров больному показана операция такая же, как при аденокарциноме желудка с соответствующим объемом лимфодиссекции.

Для больных с НЭО двенадцатиперстной кишки применимы такие же принципы определения показаний к эндоскопическим операциям, как и при нейроэндокринных опухолях желудка. При опухолях больше 2 см и прорастании в собственную мышечную пластинку слизистой оболочки необходимо выполнять либо резекцию двенадцатиперстной кишки (при локализации в 4-м отделе кишки) либо панкреатодуоденальную резекцию.

При метастатическом поражении возможно проведение циторедуктивной хирургии у 5-15% больных с метастазами в печень, которые ограничиваются одной долей и могут быть удалены полностью или на 90%. При метастазах НЭО III типа циторедукция не показана.

При нейроэндокринных опухолях тонкой кишки используются резекции кишки с лимфодиссекцией по ходу брыжеечных сосудов. Выполнение таких операций целесообразно и в паллиативном варианте – для профилактики кишечной непроходимости и кровоиечений.

Пятилетняя выживаемость радикально прооперированных больных составляет 61%.

Нейроэндокринная опухоль червеобразного отростка чаще выявляется случайно в ходе аппендэктомии. Наиболее важный прогностический признак для НЭО червеобразного отростка – размер опухоли. Метастазы редко выявляются при размере опухоли менее 2 см. При НЭО более 2 см или R1 уровне резекции больным показана правосторонняя гемиколэктомия. Гемиколэктомия при наличии показаний должна проводиться не позднее 3 месяцев после аппендэктомии.

Тактика лечения первичных НЭО толстой кишки совпадает с тактикой лечения НЭО других отделов пищеварительного тракта (желудка, двенадцатиперстной кишки).

Поскольку нейроэндокринные опухоли часто являются функционирующими, хирургическое вмешательство рекомендуют выполнять после купирования или сведении к минимуму клинических проявлений эндокринных симптомов с помощью медикаментозного лечения или радиочастотной абляции.

Наиболее частой локализацией метастазов при нейроэндокринных опухолях пищеварительного тракта является печень. Понятие регионарная абляционная терапия подразумевает использование различных по своей природе, но обязательно малоинвазивных вмешательств на печени, направленных на редукцию метастатических поражений. К ним относятся: артериальная химиоэмболизация, радиочастотная абляция, пептидрецепторная радионуклидная терапия, абляция SIR-сферами с изотопом Y90.

Показаниями к малоинвазивным абляционным вмешательствам считают: множественные метастазы в печень при противопоказаниях к хирургическому вмешательству, отсутствию возможности проведения 90% циторедукции, функционирующие НЭО, с целью уменьшения интенсивности гормональных синдромов, неэффективная предшествовавшая химиотерапия.

Лекарственная терапия нейроэндокринных опухолей может быть условно разделена на четыре вида: биотерапия, химиотерапия, таргетная терапия, симптоматическая терапия.

Для биотерапии характерно использование аналогов соматостатина – октреотида обычного или пролонгированного типа (сандостатин ЛАР, соматулин, ланреотид аутогель), а также альфа-интерферонов. Показанием к назначению аналогов соматостатинов являются: все случаи функционирующих НЭО для купирования гормон-индуцированных синдромов, нефункционирующие НЭО при наличии метастазов со степенью дифференцировки клеток G1 с целью антипролиферативного эффекта, а также профилактика карциноидного криза во время операции.

Цитостатические препараты применяются для лечения больных с метастатическими формами НЭО. Показаниями для их применения служат: низкодифференцированные метастатические НЭО (G2-3) склонные к быстрому и агрессивному течению, прогрессирование заболевания после исчерпанных возможностей абляционной терапии, генерализованные формы НЭО, случаи после неудачи биотерапии у больных с метастатическим G1 НЭО.

Процесс лечения больных с гастроэнтерологическими НЭО при помощи биотерапии и химиотерапии является длительным и во время лечения должен осуществляться контроль эффективности терапии. Это включает определение CgA, 5-гидроксииндолуксусной кислоты, гормонов по показаниям, проведение КТ, МРТ каждые 6 месяцев, УЗИ по показаниям каждые 3 месяца.